Dzieciństwo Rene Russo nie należało do najszczęśliwszych. Kiedy miała 2 lata jej rodzice się rozwiedli i od tej poru przyszłą aktorkę i jej siostrę wychowywała matka. Kiedy Rene skończyła 10 lat lekarze stwierdzili u niej poważną wadę kręgosłupa i przez kilka następnych lat musiała się poruszać w specjalnym gorsecie. Ze względu na ciężką sytuację finansową w rodzinie jeszcze w szkole średniej Russo podjęła pracę jako bileterka w kinie. Nie została w niej jednak długo. Wielokrotnie zmieniała pracę, aż w końcu osiadła na dłużej na stanowisku inspektora w fabryce produkującej okulary. Być może pracowałaby tam do dzisiaj gdyby nie przypadek. Łowca talentów John Crosby zobaczył ją kiedyś na ulicy wracającą z koncertu Rolling Stones'ów i stwierdził, że była to najpiękniejsza dziewczyna jaką kiedykolwiek widział. Zorganizował jej pierwszą sesję zdjęciową i angaż do lukratywnej Ford Modeling Agency. Tam w bardzo krótkim czasie Rene stała się jedną z najczęściej angażowanych modelek. Pensja Russo była na tyle wysoka, iż kupiła dwa domy, jeden dla matki i siostry a drugi dla siebie. Po jakimś czasie artystka stwierdziła, że pragnie od życia czegoś więcej niż tylko pozowania i zdecydowała się spróbować swoich sił w aktorstwie. Po krótkim angażu w telewizji ABC Russo zadebiutowała na dużym ekranie w filmie "Pierwsza liga". Rola ta przeszła bez echa, ale już następna w "Zabójczej broni 3" uczyniła z niej gwiazdę. Do dnia dzisiejszego Rene Russo wystąpiła u boku takich gwiazd jak: Mel Gibson, Clint Eastwood, czy Kevin Costner i a prawie każdy film z jej udziałem jest wielkim sukcesem kasowym.