Mushi zijn wezens die niet kunnen worden omschreven als dieren, planten, insecten of geesten. Ze bestaan ​​in veel verschillende soorten over de hele wereld. Ze leven in steden, in de natuur, in het water of in de lucht, maar ook naast planten, dieren en mensen. Sommige soorten komen per ongeluk, sommige zelfs opzettelijk, in contact met mensen en vormen een band die zowel goed als slecht voor hen kan zijn. De hoofdpersoon Ginko, een Mushishi, is een man die gespecialiseerd is in Mushi. Hij verzamelt informatie en redt tijdens zijn uitstapjes door het land vaak de levens van mensen die door Mushi zijn getroffen, of bevrijdt hen op zijn minst uit een onaangename situatie veroorzaakt door Mushi.