Die Welt von „Blame!“ ist das Cyberspace, das als eine gigantische Stadt dargestellt wird. Roboter, sogenannte „Builder“, bauen diese Stadt immer weiter auf und reparieren Schäden, weshalb sie nach und nach immer größer wird. Der überaus starke Killy muss in jenem Megakomplex seinen Alltag meistern. Dabei trifft er auf viele verschiedene Menschen, wobei sich jedes Mal die große Frage stellt: Freund oder Feind?