Melissa se narodila v kalifornském Berkeley. Mnoho hereček se příliš nepodobá postavám, které hrají, což ale není případ Melisy. Ve skutečném životě je Melissa velmi podobná své nejznámější filmové postavě - Mary Ingalls – tichá, spíše plachá dívka, která si raději přečte knihu než aby šplhala po stromech. Její kariéra se dala do pohybu tehdy, když její učitel tance doporučil rodičům, aby našli pro Melissu agenta. Bloňdatá modrooká kráska se poté začala objevovat v televizních reklamách a postupě přicházely i seriálové a filmové nabídky. Na začátku herecké kariéry se mihla v epizodních rolích několika seriálů. Na přelomu 60. a 70. let se objevila například v rodinném fantasy seriálu BEWITCHED, v seriálu THE BRADY BUNCH nebo v akčním krimiseriálu SHAFT. Poté přišla její průlomová role, když Melissa hrála Mary Ingallsovou nejprve ve westernu LITTLE HOUSE ON THE PRAIRIE z roku 1974 a poté v jeho seriálové verzi a byla také jedinou členkou hereckého štábu, která za účinkování v tomto seriálu byla nominována na cenu Emmy – bylo to v roce 1978. Zahrála si také dívku Tommyho Prattera ve filmu Rogera Donaldsona MARIE z roku 1985. Objevila se v mnoha seriálech, například v TO JE VRAŽDA, NAPSALA, GLITTER nebo HOTEL. Zahrála si mimo jiné Vistu Fordovou v seriálu LOVE BOAT – zde se objevila společně s Lorenzem Lamasem – ztvárňovali zde mladý pár odolávající snahám rodičů dát je dohromady. Společně s Yvette Marcelovou si zahrála v seriálu THE EQUALIZER a s Cheryl Darrinovou v seriálu PARTNERS. Má svou hvězdu na hollywoodském chodníku slávy a v roce 1998 byla uvedena do síně slávy westernových herců v Národním kovbojském a westernovém muzeu v Oklahomě. V době, kdy se s Lorenzem Lamasem objevila v LOVE BOAT, se mluvilo o jejich románku. Později chodila s Frankem Sinatrou juniorem, ačkoliv byl v té době více než dvakrát starší než ona. V březnu roku 1990 se však provdala za Marka Sloana, se kterým žije dodnes. Mají spolu dvě děti: dceru Piper a syna Griffina.