Nicole Evangeline Lilly, 3 Ağustos 1979 tarihinde Fort Saskatchewan, Alberta, Kanada'da dünyaya gelmiştir. Babası ev ekonomisi öğretmeni, annesi ise güzellik uzmanıydı. Çocukluğu ve gençliği Britanya Kolumbiyası'nda geçen Lilly, üniversite yıllarında insan hakları ve dünya sorunlarına ilgi duyarak Britanya Kolumbiyası Üniversitesi'nde uluslararası ilişkiler okudu ve bu alanda bir komite kurdu. Oyunculuk kariyerine başlamadan önce Filipinler'de kısa bir süre misyonerlik gibi çeşitli işlerde çalıştı. Oyunculuk dünyasına girişi tesadüfen oldu. Kelowna sokaklarında yürürken ünlü Ford Modellik Ajansı tarafından keşfedildi. Başta modellik yapmak istemese de, üniversite eğitim masraflarını karşılamak amacıyla ajansla anlaştı. "Smallville" gibi dizilerde ve "Freddy vs. Jason" (2003) gibi filmlerde isimsiz küçük rollerle kariyerine başladı. Lilly'yi dünya çapında bir yıldıza dönüştüren ve kariyerinde bir dönüm noktası olan rol, J.J. Abrams imzalı fenomen dizi "Lost" (2004-2010) ile geldi. Dizide canlandırdığı gizemli ve güçlü karakter Kate Austen, onu bir anda en çok tanınan yüzlerden biri haline getirdi. Bu performansı ona Altın Küre adaylığı da dahil olmak üzere pek çok ödül ve adaylık kazandırdı. "Lost"un getirdiği büyük başarının ardından sinema kariyerine odaklanan Lilly, Oscar ödüllü "Ölümcül Tuzak" (The Hurt Locker) (2008) ve Hugh Jackman ile başrolü paylaştığı "Çelik Yumruklar" (Real Steel) (2011) gibi önemli yapımlarda rol aldı. Kariyerinde yeni bir sayfa açan proje ise Peter Jackson'ın yönettiği "Hobbit" üçlemesi oldu. Serinin "Smaug'un Çorak Toprakları" (2013) ve "Beş Ordunun Savaşı" (2014) filmlerinde, kitaplarda yer almayan ancak film için özel olarak yaratılan elf savaşçısı Tauriel karakterini canlandırdı. Bu rol, onun aksiyon türündeki yeteneğini bir kez daha kanıtladı. Kısa bir süre sonra Marvel Sinematik Evreni'ne katılarak "Ant-Man" (2015), "Ant-Man ve Wasp" (2018) ve "Avengers: Endgame" (2019) gibi gişe rekortmeni filmlerde Hope van Dyne, yani Wasp karakterine hayat verdi. Bu rolle birlikte modern süper kahraman sinemasının önemli kadın figürlerinden biri oldu. Oyunculuğun yanı sıra Lilly, yazarlıkla da ilgilenmektedir. "The Squickerwonkers" adını taşıyan bir çocuk kitabı serisi kaleme almıştır. 2024 yılında, ailesine, insani yardım çalışmalarına ve yazarlığa daha fazla zaman ayırmak istediğini belirterek oyunculuğa ara verdiğini açıklamıştır.